胰腺神经节神经瘤：一种难以治疗的罕见的疾病：病例报告和系统评价

背景介绍

神经节瘤是一种罕见的良性肿瘤，起源于交感神经节和肾上腺髓质中的神经嵴细胞。它是一种分化良好的成神经细胞瘤，更常见于儿童和年轻人。它好发于纵隔和腹膜后^[1]。神经节神经瘤通常没有症状，但它长大到一定程度时就可以产生压迫症状。由于缺乏特定的放射学特征，且使用细针穿刺活检(FNA)进行正确的细胞学诊断需要经验丰富的、专业的、充分了解这种病变细胞学特征的细胞病理学家，因此，神经节神经瘤的术前诊断非常具有挑战性。掌握充分的临床信息、充分利用辅助检查方法（例如免疫组织化学检查和电子显微镜检查等）对于获取正确的诊断很重要^[2]，而正确的诊断则有助于选择合适的手术适应症，有助于在扩大切除手术或简单切除术两种手术方式之间做出选择。

发生在胰腺的神经节神经瘤非常罕见，文献报道不到10例。我们对有关胰腺神经节神经瘤的文献进行了系统评价，同时介绍了一例发生于年轻女性的胰腺神经节神经瘤病例。

材料和方法

根据用于开发系统评价的PRISMA声明列表，方法学方法包括：确定选择标准、定义搜索策略、评估研究质量和提取相关数据^[3]。为了正确识别适合分析的研究，我们在开始数据收集之前就先定义了选择标准。用关键词“胰腺神经节神经瘤”，在MEDLINE（通过PubMed）、EMBASE和Google Scholar中进行文献检索。检索文献的发表日期均在2018年3月1日以前。本报告包括单纯胰腺神经节神经瘤的新病例的比较和非比较研究、病例报告和一系列回顾性报告，无论其肿瘤大小；但排除了复合性神经节神经瘤。为了筛选关注胰腺神经节神经瘤及其治疗的论文，所有的标题和摘要均由三位独立审稿人（MM、LM、SB）评估。所选论文的全文由作者审查以确保其符合选择标准。通过筛选所有相关论文的参考文献，选出可能对本研究目的有用的其他论文。

纳入标准：（I）被确认为原创的论文；（II）以英文发表的全文。从每项研究中提取以下变量：患者的特征（初始诊断时的年龄、性别、地理来源）、表现的症状、放射学检查资料、术前和术后细胞学/组织学特征、手术方式和术后并发症。三位审稿人在研究的选择过程中出现的任何分歧，都经过与第四位审稿人(CLB)讨论后得到解决。采用推荐分级评估开发和评估(GRADE)系统对本次评价中出现的“证据体”进行分级^[4]。

病例展示

一个30岁的女性病人，体重指数47kg/m2，没有相关并存病，主诉左侧腹部疼痛而就诊，怀疑肾结石可能。体格检查没有任何相关表现。对比增强(CE)CT扫描显示最大直径为70mm的卵圆形腹膜后肿块，与胰尾关系密切（图1和图2）。CEMRI证实这个肿块很可能源自左肾上腺。胃镜超声内镜（EUS）检查发现肿块位于腹膜后、不规则、呈多叶状，肿块与左肾和肾上腺相互独立，累及胰尾并包绕脾动脉，未发现肿大淋巴结。彩色多普勒超声检查见肿块没有对比度增强。使用20号Procore针头穿刺进行超声内镜下细针穿刺活检（EUS-FNAB），穿刺组织对肌肉细胞和神经纤维(S100+)呈阳性反应，这表明肿瘤起源于软组织。此外，在完成对垂体和肾上腺轴的代谢-内分泌评估后，肿瘤标记物（CA-199，CEA）和激素标志物均正常。淀粉酶水平正常，没有胰腺炎的表现。

图1 冠状位增强CT扫描显示最大直径为70mm的卵圆形腹膜后肿块。

图2 增强CT扫描的轴向截面显示肿块和胰尾关系密切。

由于患者主诉症状明显，虽然诊断并不明确，但经过多学科委员会的讨论，仍然建议外科手术治疗。随后，我们对患者实施了剖腹手术，术中进行了多次活检。术中冰冻切片显示肿块为间叶细胞源性肿瘤，有恶性肿瘤表现，因此，对肿瘤连同远端胰腺、脾脏和左侧肾上腺进行了整块切除。最终病理诊断为胰腺神经节神经瘤。

术后继续住院治疗，没有发生术后并发症，患者在术后第9天出院。经过两年随访，没有出现局部复发或远处转移。

结果

经过初步文献检索，筛选出84篇论文，其中50篇由于与评价问题不相关（包括报道胰腺以外的病变或病理检查中的复合神经节神经瘤病例）或不是英文论文，而在分析摘要后被排除。其余34篇论文因为符合要求而被保留。然而经过全文检查后，保留下来的论文中有29篇因与评价问题不相关、全文不可用或者病理检查结果为复合性神经节神经瘤或因报道来自同一机构的重复数据而被排除。最终确定5篇论文进行分析研究。Christein等人（2003）^[5]报道了他采用胰腺中段切除术治疗良性胰腺病变的主要经验，其中一例就是胰腺神经节神经瘤。Domanski（2005）^[2]描述了细针穿刺（FNA）诊断神经节神经瘤的实用性，其中报道了1例胰腺神经节神经瘤病例。Poves等人（2009）^[1]发表了一篇年轻女性单纯胰腺神经节神经瘤的病例报告；Ikom等人（2016）^[6]报道了一例偶然发现的发生于4岁女孩的胰头胰腺神经节神经瘤病例，这个女孩为了治疗而接受了胰头十二指肠切除术(PD)。Scandavini等人（2018）^[7]报道了在青少年患者进行的胰腺切除标本中发现的一例胰腺神经节神经瘤病例。

手动搜索结果和参考列文献的交叉检查没有发现任何其他相关论文。图3展示了本研究的筛选和纳入/排除的流程。根据GRADE系统对纳入研究的方法学的质量进行评分。入组的文献研究中没有随机对照研究；纳入的文献研究在设计、目标和方法方面存在显著的差异性。所选研究共报告了5名胰腺神经节神经瘤患者（5名女性），她们的中位年龄为17岁（年龄范围为3-33岁）。选定的研究是在同质人群中进行的：3个研究在欧洲，而另外2个研究在北美（美国）。流行病学特征详见表1。

图3 展示研究识别和纳入/排除过程的流程图。

表1 胰腺神经节神经瘤患者的流行病学特征
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入组的文献研究中没有关于患者合并症、体重指数（BMI）、围手术期管理和长期预后的数据报告。但患者的主要临床特征和放射学特征、病变的细胞/组织学特点、手术方式和回顾性研究获得的术后并发症等数据见表2。

表2 胰腺神经节神经瘤患者的临床、放射学、细胞组织学和手术特征。"Nr：没有报道； CT 计算机断层扫描；MRI, 磁共振成像； US, 超声波检查法； EUS, 超声内镜检查； FNAB, 细针穿刺活检；GN, 神经节瘤。"
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讨论

神经节神经瘤是一种由神经节细胞组成的罕见的良性肿瘤，起源于交感神经纤维^[1]。它起源于未分化细胞、施旺细胞或神经节样成熟细胞的多种交感神经外胚层肿瘤（包括神经母细胞瘤和神经节神经母细胞瘤）中分化最成熟的肿瘤类型^[8]。它更多发生于年龄较大的儿童和年轻人，女性发病率稍偏高^[2]，并且几乎所有的病例都发生在60岁以下的人群中，超过60%的病例发生于20岁以下的人群^[9]。

虽然神经节神经瘤经常是无症状的，且通常作为偶发肿瘤而被发现，但有时由于其生长缓慢，导致周围器官受压而引起非特异性症状。特别是当肿瘤位于腹部时，患者会主诉恶心、呕吐、体重减轻、上腹部不适和背痛等症状。少数情况下，神经节神经瘤也会产生血管活性肠多肽、雄激素和儿茶酚胺等物质，进而导致面部潮红、腹泻和高血压。

神经节神经瘤最常发生的部位是纵隔(39%～43%)和腹膜后(32%～52%)，发生于腹膜后者尤其多见于肾上腺，但也可发生在颈部和骨盆(8%～9%)(2,10,11）。然而累及胰腺者则很少见，文献中也很少报道，只报道了7例，其中只有5例与胰腺神经节神经瘤有关。胰腺神经节神经瘤起源于胰周神经纤维的假设可能与该肿瘤的这种特点有关，这种假设认为胰腺神经节神经瘤不应被视为胰腺肿瘤，这种假设也对该疾病的定义和分类造成了相当大的困惑。然而，一些作者^[1]评估了定义为胰腺神经节神经瘤在部分患者中的便利性，因为在这些患者中，肿瘤对胰腺实质的侵犯对于在肿瘤和实质之间找到分界线造成了阻碍。

胰腺神经节神经瘤没有特异性的放射性特征。超声检查（US）的表现没有特异性，通常胰腺神经节神经瘤在超声检查下主要表现为低回声的、边界清晰的均质肿块^[12]。但超声检查可用于定位肿块的发生部位、显示肿瘤与血管的关系^[11]。

由于粘液样基质丰富，而神经节细胞相对较少，神经节瘤在CT检查时表现为低密度肿块，在对比增强CT检查时强化程度低；而对比增强CT似乎是对伴有点状钙化的肿瘤最敏感的检查^[11,12]。在MRI上，神经节细胞在T1加权图像显示为低信号强度，而在T2加权图像显示不均匀的高信号强度^[8]。对于在选择扩大切除手术或保守切除方面，通过EUS或经皮技术使用FNA进行术前细胞/组织学诊断很少有用，因为未分化成分的存在会导致严重的局限性^[11]。

虽然已经提出了可作为诊断神经节神经瘤的细胞学特征（涂片中存在梭形细胞和神经节细胞），并且不存在未成熟细胞和坏死/炎症有助于区分神经节神经瘤与其对应的恶性肿瘤（神经节神经母细胞瘤和神经母细胞瘤），但仍然很难获得恶性程度的正确评估。免疫组化检查有助于确定肿瘤细胞的神经源性来源^[2]。对于神经节神经瘤，尤其是那些起源于胰腺的神经节瘤，通常只有通过手术切除肿瘤的病理检查才有可能获得明确的诊断。胰腺神经节神经瘤在术中通常表现为界限清楚的肿块，无浸润行为，难以与无功能的NET、粘液性囊腺瘤和实性囊性乳头状瘤相鉴别^[1]。此外，根据我们的经验，术中快速冰冻切片检查可能会获得具有迷惑性的结果。在这篇综述中，我们发现胰腺神经节神经瘤是一种非常罕见的良性肿瘤，截至2018年3月，英文文献中仅报道了5例。在选定的五项研究中，我们观察到胰腺神经节神经瘤的发生有明显的性别倾向，所有病例报告为女性，中位年龄为17岁（年龄范围为3-33岁）。

胰腺神经节神经瘤表现的症状通常没有特异性，包括腹痛和腹部不适、体重减轻、恶心和呕吐或可触及的腹部肿块^[7]。有些病例可能是因为其他疾病在进行放射学检查时偶然发现的。在报道的病例中，只有1例在手术前经过组织学检查明确诊断为胰腺神经节神经瘤。手术治疗是获得明确诊断的唯一途径，手术方式包括胰头十二指肠切除术（PD）、胰腺中段切除术和胰腺钩突切除术。文献中报道的没有发生术后并发症的患者，中位住院时间为9.3天。

综上所述，单纯胰腺神经节神经瘤是一种非常罕见的良性肿瘤，主要发生在儿童和年轻人。由于缺乏特定的影像学特征以及在细胞组织学中存在混杂因素，不易鉴别诊断，因此其诊断非常具有挑战性。切缘阴性的手术切除是主要的治疗选择，并且在大多数情况下是明确诊断的唯一方法。